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Pharmacological Treatment of Panic Disorder


Tratamento Farmacológico: Transtorno do Pânico

Marcio Versiani
Ivan Figueira
A. Egidio Nardi
Programa de Ansiedade e Depressão
Universidade Federal do Rio de Janeiro

9 June 1996

Índice

Indicações

O fato de uma pessoa receber o diagnóstico de Transtorno do Pânico em alguma época de sua vida não é, por si só, uma indicação para o tratamento farmacológico. Como foi visto, num número considerável de pacientes, o Transtorno compreende longos períodos de remissão, mesmo sem qualquer tratamento. O mecanismo de ação dos medicamentos no sentido da "cura" ou abolição dos sintomas ainda não foi bem elucidado, por outro lado, ainda não foram feitos estudos de seguimento, em número suficiente, por períodos prolongados, de casos sob a ação de medicamentos.

De tudo isso resulta que o tratamento farmacológico não é uma panacéia para os pacientes com o diagnóstico de Transtorno do Pânico. Em cada caso particular o clínico deverá estimar a relação risco-benefício do tratamento farmacológico. Quais os benefícios que o paciente auferirá ou está auferindo (o efeito terapêutico) versus os problemas decorrentes dos efeitos indesejáveis.

Três parâmetros relacionados com a gravidade de um caso particular do Transtorno do Pânico servem para nortear o clínico quanto à necessidade do tratamento farmacológico: a frequência dos ataques, a gravidade dos ataques e o grau de evitação fóbica. Se os ataques são muito frequentes e/ou muito intensos, na maioria dos casos, perturbarão consideravelmente a vida do paciente. A evitação fóbica mesmo em pequeno grau ou circunscrita a poucos lugares e situações também costuma limitar o modo de vida do paciente.

Em muitos casos a indicação do tratamento farmacológico é óbvia em função do comprometimento de diferentes áreas, tais como, capacidade de trabalho, lazer, vida familiar e vida social. Um paciente, p.ex., que há mais de um ano não consegue sair sozinho.

Em certos casos a opção pelo tratamento farmacológico é mais difícil, como no exemplo a seguir. Uma publicitária que sofre cerca de três ataques de Pânico típicos por mês. Durante os ataques, de curta duração (em torno de cinco minutos) ela interrompe o que está fazendo, diz que está passando mal ou dá alguma desculpa e se recompõe em dez ou vinte minutos. Sabe que os ataques são de ansiedade e não os relaciona com doenças orgânicas. Não se sente bem em túneis ou em percursos mais longos de carro. Se possível evita essas situações mas isso não afeta sua vida. Discutimos com a paciente as possíveis vantagens do tratamento farmacológico, abolição dos ataques e da evitação fóbica, e as desvantagens, os efeitos indesejáveis. Depois de pensar bastante a paciente decidiu não tomar o medicamento. Concluiu que os efeitos indesejáveis seriam piores do que seus sintomas de ansiedade. Concordamos com a paciente e a aconselhamos a procurar atendimento psiquiátrico, apenas se os sintomas piorassem.

Nos casos de longa duração o clínico tem elementos para determinar o padrão de evolução do Transtorno, a frequência dos ataques ao longo do tempo, o grau de evitação fóbica e o nível de incapacitação. A partir dessa avaliação ele pode decidir ou não pelo tratamento farmacológico.

Quando o Transtorno teve início recente, digamos, um paciente que procura o clínico após quatro, seis ataques de Pânico, ocorridos no último mês, fica difícil saber como o Transtorno evoluirá e qual a necessidade do tratamento farmacológico. Existe a possibilidade de o Transtorno remitir espontaneamente e o tratamento medicamentoso tornar-se desnecessário e, até, maléfico. Por outro lado, sabe-se que, em cerca de dois terços dos casos, como atesta a evolução de nossa casuística ao longo de mais de dez anos, desenvolvem-se graus variáveis de evitação fóbica. Mesmo no terço em que isso não ocorre os ataques de Pânico podem resultar em diferentes níveis de incapacitação.

Nos casos de início recente, portanto, são justificados dois tipos de conduta terapêutica. No primeiro, o clínico acompanha o caso durante algum tempo, sem prescrever medicamentos, para se certificar da necessidade do tratamento farmacológico. No segundo, o clínico prescreve medicamentos para abolir os ataques durante um prazo relativamente curto, digamos três, quatro meses. Depois suspende o medicamento e observa o que acontece. Caso os ataques recidivem de modo significativo o medicamento é reiniciado.

O que se deve ter em mente, nos casos de início recente, é a possibilidade de se prevenir as inúmeras complicações do Transtorno do Pânico. O fato do paciente procurar atendimento médico já significa que os ataques estão perturbando sua vida de modo significativo. Se bem que essa procura, como na clínica médica em geral, seja condicionada, também, por fatores como personalidade, sexo, aspectos culturais ou nível sócio-econômico.

Início do tratamento

Uma vez tomada a decisão de se empregar medicamento (s) o clínico deve iniciar um processo de esclarecimento do paciente quanto aos objetivos do tratamento farmacológico e suas desvantagens (efeitos indesejáveis e outras). Esse esclarecimento inicial é crucial para o sucesso do tratamento. Se mal conduzido muito maior será a chance de o paciente abandonar o tratamento precocemente, antes de experimentar seus benefícios.

Os pacientes com o Transtorno do Pânico após uma longa peregrinação por diversos especialistas e tratamentos ineficazes, atingem um alto grau de falta de esperança na possibilidade de seus sintomas melhorarem em função de algum procedimento médico. Esse é um ponto que precisa ser desfeito nos esclarecimentos iniciais. O clínico deve explicar que, apesar de o Transtorno do Pânico, provavelmente, acompanhar o homem há muito tempo, foi só nos últimos anos que pesquisas de diferentes tipos permitiram o seu tratamento farmacológico. Deve explicar, também, que o tratamento farmacológico não é feito com novos medicamentos, específicos para o Transtorno, mas com drogas já conhecidas e empregadas em outras indicações. Se o paciente já tiver tomado um desses medicamentos anteriormente, sem grandes resultados -- o que, com certa frequência será o caso -- ser-lhe-á dito que o tratamento farmacológico adequado depende de doses mínimas durante certos períodos de tempo.

Quando se diz ao paciente que ele sofre de um Transtorno passível de tratamento farmacológico a reação mais observada é de alívio e entusiasmo. Muitos pacientes, inclusive, relatam que sempre pensaram assim e nunca aceitaram bem as afirmações de que "não tinham nada" ou de que sofriam de sintomas inespecíficos de ansiedade relacionados com estresse.

O paciente precisa assimilar a filosofia do tratamento farmacológico, i.e., não é mais considerado paliativo e empregado de modo breve e, sim, visa a abolição dos sintomas e deve ser usado por períodos prolongados. Se o clínico não informa bem o paciente quanto à estratégia farmacológica podem ocorrer problemas como interrupção precoce do tratamento, suspensão abrupta do medicamento ou diminuição de doses sem autorização médica.

Os medicamentos mais usados no tratamento do Transtorno do Pânico são aqueles cuja eficácia foi comprovada em ensaios clínicos. São eles: alprazolam (Frontal, Xanax), clonazepam (Rivotril, Klonopin), imipramina (Tofranil), clomipramina (Anafranil) e fenelzine (Nardil).

A imipramina é muito recomendada por ter sido o primeiro medicamento testado com sucesso em ensaio clínico duplo-cego. A clomipramina, um tricíclico como a imipramina, apesar de estudada em um número menor de pesquisas, tem sido considerada por alguns como mais "específica" para o Transtorno do Pânico. O fenelzine, um inibidor da monoamino oxidase (IMAO), em dois estudos bem controlados, mostrou certa superioridade sobre a imipramina e sobre o alprazolam. No Brasil não dispomos do fenelzine (Nardil) mas existe no mercado a tranilcipromina (Parnate), um IMAO com propriedades semelhantes.

O fato de esses medicamentos terem eficácia comprovada em ensaios clínicos controlados faz com que, na prática médica, sejam mais utilizados no tratamento do Transtorno do Pânico. Isso não significa, contudo, que outros medicamentos, benzodiazepínicos, tricíclicos ou IMAO, sejam ineficazes.

O objetivo inicial e principal dos ensaios clínicos controlados foi demonstrar que o Transtorno do Pânico responde ao tratamento com medicamentos quando comparados com o placebo, de modo duplo-cego. Isso porque na década de 80 o tratamento farmacológico para manifestações de ansiedade ainda era considerado "paliativo", só para períodos de crise e sem importância a médio ou longo prazo.

Uma vez que todos os medicamentos supra citados são eficazes no tratamento do Transtorno do Pânico, o clínico, em um caso particular, deverá estabelecer um plano terapêutico com base nas vantagens e desvantagens de cada um deles. As desvantagens principais dizem respeito aos efeitos indesejáveis que são diferentes, de medicamento para medicamento e, do ponto de vista qualitativo, entre grupos químico -- farmacológicos diversos.

O primeiro fato do qual o clínico precisa estar bem ciente e que deve ser bem explicado ao paciente é que tanto os tricíclicos (clomipramina, imipramina, amitriptilina) quanto os IMAO (tranilcipromina, fenelzine) costumam piorar as manifestações do Transtorno do Pânico nas duas, três primeiras semanas de tratamento. Por outro lado, o efeito terapêutico demora duas a três semanas para se instalar. Isso é particularmente válido para os tricíclicos. Com os IMAO essa piora inicial é menos previsível e muitos pacientes não a relatam. A piora se manifesta em relação à frequência e/ou intensidade dos ataques de Pânico, maior "insegurança" com o consequente agravamento da evitação fóbica e, eventualmente, considerável aumento no nível de ansiedade basal.

Essa piora inicial pode ser explicada por um dos modelos neuroquímicos atualmente em estudo. Inicialmente, nas primeiras duas, três semanas, os tricíclicos ou os IMAO promovem o aumento de monoaminas a nível sináptico e depois induzem subsensibilidade dos receptores beta adrenérgicos pós sinápticos. Assim, nas primeiras semanas o maior nível de noradrenalina exacerbaria a sintomatologia, depois corrigida pela subsensibilidade dos receptores. O modelo explica tanto a piora inicial quanto a demora no aparecimento dos efeitos terapêuticos. Akiskal tem a interessante idéia de que esse modelo pode explicar, também, o efeito terapêutico de certas terapias comportamentais como a dessensibilização "in vivo". O paciente é exposto a doses progressivas do estímulo fóbico (ex. andar sozinho), com grande ansiedade inicial (aumento de norardrenalina a nível sináptico) e depois melhora gradualmente (promovendo-se a subsensibilidade dos receptores beta adrenérgicos).

Os pacientes precisam ser muito bem esclarecidos quanto a essa possibilidade de piora inicial. Caso contrário, ao senti-la podem suspender o medicamento, literalmente apavorados, e nunca mais procurar o médico que o prescreveu. O clínico deve dizer-lhes, claramente, que nas duas, três primeiras semanas, poderão ficar pior do que antes do tratamento, situação que se reverte após esse período.

O grau de tolerância à piora inicial varia muito de paciente para paciente. Alguns, apesar de sofrendo ataques mais frequentes e/ou intensos ou com aumentos consideráveis no nível de ansiedade basal, tudo isso somado aos efeitos indesejáveis do medicamento, toleram bem o processo. Outros, mesmo bem esclarecidos quanto a essa possibilidade, ficam extremamente assustados, telefonam para o médico de madrugada, dizendo que vão suspender o tratamento ou pedindo socorro urgente. Alguns elementos permitem ao médico uma previsão da reação do segundo tipo. Personalidades com características neuróticas evidentes, principalmente "histriônicas", costumam reagir muito mal a exacerbações de seus sintomas. Obsessivos, muito atentos ao seu funcionamento corporal, tendem a vivenciar a piora como uma apavorante perda de controle. Há pessoas que têm medo crônico de tomar remédios e que se assustam muito com efeitos indesejáveis, por mínimos que sejam. Outras estão muito imbuídas de paradigmas psicológicos sobre o tratamento da ansiedade e acham que os medicamentos são maléficos, o que se confirma com a piora inicial.

O clínico deve, portanto, tentar avaliar se o paciente aguentará a piora inicial, numa conversa franca. É bom que familiares ou pessoas próximas ao paciente participem da conversa, para apoia-lo psicologicamente caso a piora realmente ocorra e para também não se assustarem com ela. Caso possível, é uma boa prática o paciente ficar em casa nos primeiros dias de tratamento, até se acostumar com os efeitos do medicamento. Nesse período crítico é importante o médico ficar acessível por telefone para tranqüilizar o paciente em crises de ansiedade maiores.

Se o médico e/ou o paciente chegam à conclusão de que é inviável a tolerância à possível piora inicial devido a fatores como os acima aludidos ou a graus muito acentuados de ansiedade pode-se iniciar o tratamento com um benzodiazepínico (clonazepam), que não produz piora inicial. Depois, o tratamento pode ser continuado, até o final, com esse benzodiazepínico ou o clínico pode tentar um tricíclico ou um IMAO, com o paciente em condições mais favoráveis, com sintomatologia menos proeminente ou mesmo assintomático.

Dois procedimentos minimizam a piora inicial com os tricíclicos ou com os IMAO. As doses iniciais devem ser muito pequenas e aumentadas lentamente. Com a clomipramina e a imipramina emprega-se o comprimido infantil (10 mg), de preferência à noite pois ambos são sedativos, exemplo: 1ª e 2ª noite - 1 comp., 3ª e 4ª noite - 2 comp., 5ª e 6ª noite - 3 comp. (todos de 10 mg) e, assim por diante. Passada a primeira semana vence-se o período crítico e as doses podem ser aumentadas mais rapidamente com comprimidos de 25 mg. Em certos casos o aumento da dose precisa ser ainda mais lento devido à exacerbação dos sintomas, e o paciente, pode, p.ex., permanecer com 1 comp. de 10 mg à noite durante uma semana por não ter tolerado o aumento para dois no terceiro dia. A segunda maneira de minimizar a piora inicial é associar-se ao tricíclico ou ao IMAO um esquema com benzodiazepínico já no primeiro dia de tratamento, exemplo: bromazepam 3mg, almoço e noite + um comprimido de imipramina de 10 mg à noite.

Com tricíclicos como a amitriptilina a situação é diferente, pode existir piora inicial, porém de pequena intensidade. Como é um tricíclico sedativo e ansiolítico induz uma boa dose de sonolência, que à noite é bem vinda. Contudo, na manhã seguinte, essa sonolência pode assustar muito o paciente. Alguém que sempre acordou às 7 horas, dormir até o meio dia. Isso deve ser bem explicado ao paciente. Existe uma associação, num mesmo comprimido, de 12,5 mg desse composto (amitriptilina) com 5 mg de clordiazepóxido, pequena do tricíclico e um benzodiazepínico concomitante (Limbitrol). Prescreve-se essa associação de modo gradual, ex: 1 comp. ao deitar nas primeiras três noites, 2 comp. ao deitar nas três noites subsequentes, depois 3 comp. ao deitar até o paciente voltar à visita médica.

Deve-se ainda esclarecer o paciente que quanto mais cedo ele tomar o Limbitrol menor vai ser a sonolência no dia seguinte (ex. na hora do jantar, se não for sair de casa). Depois de duas, três semanas de tratamento o paciente desenvolve tolerância para o efeito sedativo e acentuada melhora quanto aos sintomas do Transtorno do Pânico.

Com os IMAO deve-se, também, aumentar a dose lentamente, exemplo: 1º e 2º dia - 1 comp. de tranilcipromina (10 mg) pela manhã, 3º e 4º dia - 1 comp. pela manhã e 1 à tarde, 5º e 6º dia - 2 comp. pela manhã e 1 à tarde, etc... Os IMAO devem ser dados durante o dia pois perturbam o sono em muitos casos. Em alguns produzem sonolência excessiva considerável e pode-se tentar a administração noturna.

Qual medicamento deve ser escolhido em um determinado caso?

As informações obtidas em ensaios controlados duplo-cego e em estudos abertos, na prática de clínicos que trataram muitos casos ou em estudos mais básicos que tentaram correlacionar efeitos terapêuticos com ações neuroquímicas não permitem o estabelecimento de uma hierarquia entre esses vários medicamentos (ou de grupos químico -- farmacológicos diversos) quanto à eficácia no tratamento do Transtorno do Pânico. Há diferenças qualitativas e quantitativas em relação a diferentes aspectos dos efeitos terapêuticos. O clonazepam, p.ex., não produz a piora inicial, acima discutida, e, consequentemente induzirá um efeito terapêutico mais precoce. A clomipramina parece ser mais eficiente do que a imipramina em sintomas de ansiedade que ocorrem fora dos ataques de Pânico, i.e., nas ansiedades basal e antecipatória. Contudo, a médio prazo, os efeitos terapêuticos desses diferentes medicamentos são semelhantes e o elemento mais importante para a escolha de um deles será o perfil de efeitos indesejáveis.

Os benzodiazepínicos com efeitos terapêuticos comprovados em pesquisas, o alprazolam e o clonazepam têm, como vantagens: ausência da piora inicial, eficácia nas ansiedades basal e antecipatória e ausência dos efeitos indesejáveis típicos dos tricíclicos ou IMAO e como desvantagens: efeitos indesejáveis dos benzodiazepínicos (sedação, hipomnesia e indução de dependência com a consequente dificuldade na suspensão do medicamento e risco de síndrome de abstinência em caso de suspensão abrupta).

Os tricíclicos apresentam como vantagens: terem sido bem estudados em ensaios controlados, não produzirem dependência (se bem que não é aconselhável, também, a suspensão abrupta, pois pode haver rebote colinérgico com náusea, diarréia, ou sialorréia) e como desvantagens: um rico conjunto de efeitos indesejáveis (anticolinérgicos, cardiovasculares, ganho de peso, perturbação ou abolição da libido além da piora inicial já aludida).

O IMAO fenelzine é o único medicamento que foi, em pesquisas, relativamente superior a outros (imipramina e alprazolam), quanto à eficácia, em ensaios controlados duplo cego. Esse achado concorda com a nossa experiência, em aberto, com a tranilcipromina (Parnate). Os IMAO não induzem a piora inicial com a mesma frequência ou intensidade que os tricíclicos. Têm um perfil de efeitos indesejáveis diferente dos tricíclicos ou benzodiazepínicos (hipotensão ortostática, sensação de cansaço, sonolência diurna) mas, num grupo considerável de pacientes, são os medicamentos melhor tolerados, dentre os três grupos farmacológicos considerados, e que menos interferem com o seu funcionamento cognitivo e psicomotor habitual. Sua principal desvantagem é a possibilidade de crises hipertensivas induzidas pela ingestão de alimentos (queijo, p.ex.) ou de medicamentos simpaticomiméticos. Essa desvantagem, a famosa reação do queijo (a tiramina, um simpatomimético induzindo uma crise hipertensiva grave, com eventuais consequências como morte ou defeitos neurológicos irreversíveis) é o maior problema do uso desses medicamentos. São, provavelmente, os mais eficazes de todos e também os mais perigosos, daí uma grande restrição ao seu uso, só em casos extremos, quando todos os outros falharam.

Desse modo, contrariamente ao que aparece em alguns artigos e livros, acreditamos ser impossível a recomendação de esquemas terapêuticos padronizados. Por outro lado, é muito difícil enumerar todas essas possibilidades de interação. Pode-se, apenas, mencionar alguns exemplos de escolhas preferenciais de medicamentos. Em pacientes com um grau de ansiedade muito alto, à beira do descontrole, é aconselhável o uso inicial de um benzodiazepínico associado a doses muito pequenas do tricíclico ou IMAO, nas primeiras semanas de tratamento. Depois de parcial controle da ansiedade aumenta-se o tricíclico ou IMAO até o nível eficaz. Em certas personalidades, principalmente a histérica, às vezes é impossível o emprego de tricíclicos em qualquer época, devido à exacerbação dos sintomas e o tratamento deve ser feito até o fim com o clonazepam.

Certas características do Transtorno, em um caso particular, favorecem o uso de um ou de outro medicamento. Em casos que chamaríamos de Pânico Puro com poucos sintomas entre os ataques, com pouca ansiedade antecipatória e pouca evitação fóbica, a imipramina costuma ser superior à clomipramina por bloquear os ataques com menos efeitos colaterais. Já num caso oposto, um paciente com extensa evitação fóbica, muita ansiedade antecipatória e sintomas de ansiedade significativos entre os ataques ou fora das situações fóbicas, o clonazepam em geral, produz melhores resultados do que a imipramina.

Certos efeitos indesejáveis representam problemas especiais para determinados pacientes o que deve influir na escolha do medicamento ou na sua substituição por outro ao longo do tratamento. Pessoas com grande tendência para engordar costumam ganhar até mais que 10 kg de peso quando tomam tricíclicos. Mulheres são mais sensíveis a alterações da libido, atraso do orgasmo ou anorgasmia induzidas pelos tricíclicos, particularmente pela clomipramina. Em certas profissões funções cognitivas como memória e capacidade de concentração são muito requisitadas. Os medicamentos que mais afetam essas funções como o alprazolam, a clomipramina e a amitriptilina costumam prejudicar consideravelmente o rendimento desses profissionais. O uso de IMAOs em pessoas de nível intelectual baixo é particularmente perigoso pois não entendem ou não obedecem às precauções médicas necessárias. Pessoas "desorganizadas" que não seguem orientações médicas de modo preciso podem ter problemas com IMAOs devido à interação com outros medicamentos e substâncias ou com o alprazolam por causa de suspensões abruptas. Em pacientes cardíacos, com história de arritmias, o emprego de tricíclicos é arriscado.

Doses e continuidade do tratamento

Passada a fase de adaptação ao (s) medicamentos (s) (uma a três semanas), vencida a piora inicial com os tricíclicos ou IMAOs ou a sedação mais acentuada com os benzodiazepínicos, o clínico deverá procurar a dose que bloqueia totalmente os ataques de Pânico. Esse objetivo é geralmente atingido após quatro semanas de tratamento. As doses necessárias variam consideravelmente de caso para caso. Muitos fatores influem, provavelmente, nessa variabilidade, como peso, velocidade na degradação metabólica do medicamento, "gravidade do processo subjacente ao Transtorno do Pânico", "fase do Transtorno do Pânico", idade (ritmo de metabolismo), uso concomitante de outros medicamentos e substâncias (álcool, fumo).

Os ensaios clínicos, à exceção daqueles com clomipramina, têm demonstrado a eficácia de tricíclicos e IMAOs em doses semelhantes àquelas usadas no tratamento da depressão (entre 150 e 300 mg/dia dos tricíclicos e entre 45 e 90 mg/dia de fenelzine) e de doses altas do benzodiazepínico alprazolam (entre 5 e 10 mg/dia). Em consequência esses espectros de doses têm sido recomendados em vários textos sobre o tratamento do Transtorno do Pânico. A experiência baseada na prática clínica diária, com grandes números de casos, entretanto, tem constatado resultados terapêuticos satisfatórios ou excelentes com doses menores.

Há uma obsessão em ensaios clínicos, duplo-cego, controlados contra placebo em se demonstrar a superioridade de medicamentos ativos, do ponto de vista estatístico. Isso, contudo, não corresponde à realidade clínica diária. Grandes números de pacientes e inúmeros procedimentos padronizados de avaliação não correspondem à prática diária. O clínico conhece o seu paciente e pode como ninguém avaliar a sua evolução.

O tratamento é iniciado com doses pequenas de medicamentos. A seguir, a partir da segunda semana, procura-se a dose que bloqueia totalmente os ataques de Pânico. Essa dose então é mantida durante dois a três meses e, na maioria dos casos, resulta em abolição ou redução acentuada da evitação fóbica. Caso os ataques de Pânico cessem completamente mas a evitação fóbica se mostre resistente ao tratamento, o que é raro, pode-se aumentar ainda mais a dose, no segundo ou terceiro mês. Eventualmente desaparecem os ataques de Pânico mas o paciente continua a ter poucos sintomas de ansiedade (ataques de sub-Pânico segundo Sheehan) que, mesmo atenuados, podem ser responsáveis pela manutenção da evitação fóbica.

Doses maiores devem ser reservadas para os casos resistentes aos níveis moderados, o que só se consegue observar após cerca de dois meses de tratamento.

Espectro de doses eficazes no Pânico, maioria dos casos.

                                   mg / dia
Alprazolam (Frontal, Xanax)         2 a   4
Clonazepam (Rivotril, Klonopin)     2 a   6
Imipramina (Tofranil)              75 a 150
Clomipramina (Anafranil)           30 a  60
Tranilcipromina (Parnate)          20 a  40
Amitriptilina 12.5 mg +
Clordiazepóxido 5 mg (Limbitrol)    3 a   6 (caps.)
Passados os três, quatro, primeiros meses de tratamento e atingidos os objetivos -- abolição dos ataques de Pânico e redução acentuada da evitação fóbica -- com determinada dose de um dos medicamentos acima, o clínico pode tentar diminuí-la com vistas a um tratamento de manutenção. Por exemplo, diminuir a imipramina de 150 para 100 ou 75 mg/dia, o alprazolam de 4 para 2 mg/dia, a tranilcipromina de 30 para 20 mg/dia, a clomipramina de 60 para 30 mg/dia ou a associação amitriptilina 12.5 mg + clordiazepóxido 5 mg de 6 para 3 caps./dia. A diminuição da dose deve ser lenta e gradativa para evitar uma volta abrupta dos sintomas e/ou sintomas de abstinência no caso dos benzodiazepínicos. Nem sempre a diminuição da dose é possível em virtude do reaparecimento dos sintomas e volta-se à dose eficaz dos primeiros quatro meses de tratamento. Em mais da metade dos casos consegue-se a manutenção do efeito terapêutico com doses menores do que as iniciais o que é obviamente vantajoso para os pacientes (menos efeitos indesejáveis).

Como administrar esses medicamentos ao longo do dia?

O perfil farmacocinético, efeitos indesejáveis e a ação sobre o estado de vigília de cada um deles influem quanto ao melhor esquema de divisão das doses. Os medicamentos com ação sedativa (clomipramina e imipramina) e com meia vida biológica longa no organismo podem ser dados em regime de dose única diária à noite. Desse modo o efeito sedativo maior coincide com o sono e a ação terapêutica se prolonga pelo dia seguinte, acompanhada de menos efeitos indesejáveis. A tranilcipromina costuma perturbar o sono e deve ser dada pela manhã e à tarde. Os benzodiazepínicos, principalmente o alprazolam (meia vida curta), devem ser dados em várias doses, distribuídas ao longo do dia. Caso contrário, os pacientes sofrem de manifestações de ansiedade ou até ataques de pânico em períodos de queda do nível plasmático do medicamento. No caso do alprazolam o melhor esquema de administração compreende doses iguais, quatro vezes ao dia (café, almoço, jantar e ao deitar). Já no caso da associação amitriptilina 12,5 mg + clordiazepóxido 5 mg, como o clordiazepóxido tem uma meia vida mais longa, pode-se prescrever um esquema de duas tomadas por dia (almoço e ao deitar), com a maior parcela da dose sendo dada à noite (Ex: 1 comp. no almoço e 3 ao deitar).

Essas divisões de doses são lógicas e possíveis na maioria dos casos. O clínico encontrará, contudo, diversas exceções. Os portadores do Transtorno do Pânico costumam apresentar um alto grau de "ansiedade antecipatória" e/ou de "ansiedade basal". Como não são formados em farmacologia dificilmente compreendem que um remédio dado à noite possa fazer efeito durante todo o dia seguinte. Às vezes, por razões psicológicas, funciona melhor um esquema de doses com várias divisões por dia, p.ex., imipramina 50 mg pela manhã, à tarde e ao deitar. Tomando o medicamento de 8 em 8 horas o paciente sente-se mais protegido, apesar disso ser desnecessário do ponto de vista farmacocinético. Isso ocorre principalmente no início do tratamento. Depois que a melhora se estabiliza o paciente passa a empregar o medicamento em dose única, ao deitar, sem problemas.

Quando doses maiores dos tricíclicos (clomipramina, imipramina ou amitriptilina, p.ex.), são empregadas, também no início do tratamento, ocasionalmente o esquema de dose única produz efeitos indesejáveis muito intensos e o fracionamento das doses melhora a tolerância. Em um ensaio clínico duplo-cego que conduzimos, comparando o alprazolam com a imipramina e placebo, as doses eram divididas em quatro frações iguais por dia (café da manhã, almoço, jantar e ao deitar) em função da meia vida curta do alprazolam. Após o término do estudo muitos pacientes recidivaram e passaram a tomar imipramina em aberto. Vários desses pacientes não se adaptaram ao esquema de dose única à noite ou a uma maior parcela da dose à noite. Alegaram que o esquema de quatro doses iguais por dia produzia menos efeitos indesejáveis. Verdade ou não (os pacientes estavam habituados com o esquema de quatro doses) em certos casos é válido o clínico tentar um fracionamento maior para melhorar a tolerância. Deve-se lembrar que os estudos farmacocinéticos dão informações quanto à curva de eliminação do medicamento do organismo, mas sem correlações entre pontos da curva de níveis plasmáticos com efeitos terapêuticos ou indesejáveis.

Os tricíclicos, apesar de sedativos, em certos casos perturbam o sono, produzindo sono agitado, interrompido ou não reparador. Nesses casos não é aconselhável dar-se toda a dose ou sua maior parte à noite.

Por quanto tempo deve ser mantido o tratamento de manutenção?

Os estudos de seguimento de pacientes em tratamento farmacológico por períodos de seis meses e um ano apontam no sentido de um alto índice de recidiva após a suspensão do medicamento. Em nossa amostra de casos tratados durante mais de quatro anos, os sintomas recidivaram rapidamente, na primeira, segunda semana, após a suspensão do medicamento, em 68%. Não se sabe, ainda, se o índice de recidiva é afetado pela duração do tratamento. Por exemplo, se com tratamentos mais prolongados o índice de recidiva diminui em função de uma ação corretiva sobre mecanismos neuroquímicos desregulados. A partir desses conhecimentos e da falta deles, no segundo caso, não se pode estabelecer um período de tratamento de manutenção padrão para a maioria dos casos do Transtorno do Pânico.

Certas características do Transtorno e de suas consequências reforçam a idéia de tratamentos prolongados (curso crônico, incapacitação pela evitação fóbica, desestruturação da vida do paciente, demora de um a três meses na melhora da evitação fóbica, duração prévia longa do Transtorno) além do alto índice de recidiva acima aludido. Por que não manter um paciente durante anos em uso de uma medicação que o prejudica muito pouco e que o tirou de um longo inferno de Ataques de Pânico e de fobias?

Outras considerações apoiam tratamentos mais curtos (a possibilidade de remissões expontâneas; a evolução não contínua, fásica e com longos períodos de remissão em certos casos; a dúvida quanto à ação terapêutica dos medicamentos ser sintomática ou "curativa"; o incômodo produzido pelos efeitos indesejáveis dos medicamentos, riscos mais sérios de certos efeitos indesejáveis, exs. crise hipertensiva pela tranilcipromina ou arritmias pelos tricíclicos; certos graus de incapacitação induzidos pelos efeitos indesejáveis, exs. sedação e diminuição da memória pelos tricíclicos e pelos benzodiazepínicos; problemas relacionados com o uso crônico dos medicamentos, exs. dependência pelos benzodiazepínicos, alterações gengivais e cáries pelos tricíclicos.

Nos pacientes sem evitação fóbica pode-se fazer o tratamento por períodos relativamente curtos, digamos três a seis meses, suspendê-lo e observar o que acontece. Já em um caso de extensa evitação fóbica associada a frequentes ataques de Pânico, de evolução longa e continua, é preferível um tratamento mais longo, em torno de dois anos. Fatores relacionados com a vida do paciente influem, ocasionalmente, no prolongamento do tratamento. Diversas circunstâncias podem desaconselhar, em uma determinada época, a suspensão do medicamento face à possibilidade de recidiva. Viagens longas, mudanças profissionais importantes, concursos, são exemplos desse tipo de evento.

Como suspender o tratamento medicamentoso?

Por mais que se explique ao paciente que, mesmo quando empregados por períodos prolongados, os medicamentos podem ter uma ação apenas sintomatológica, i.e., não corrigirem o substrato fisiopatológico do Transtorno e ser alto o índice de recidiva dos sintomas após a suspensão, talvez, na maioria dos casos, observa-se uma grande expectativa de cura. Os pacientes, quase sempre, pensam que ficarão naqueles 30%, nos quais os sintomas não voltam. É importante o clínico preparar o paciente para o pior -- a volta dos sintomas -- a fim de evitar uma grande desilusão que pode comprometer o re-início do tratamento medicamentoso.

Os tricíclicos (clomipramina, imipramina, amitriptilina) devem ser suspensos de modo gradual, com diminuições progressivas das doses, para se evitar uma volta abrupta dos sintomas de ansiedade e o "síndrome de rebote". Apesar de não causarem dependência física e/ou psíquica quando se suspende abruptamente um tricíclico pode ocorrer um "síndrome de rebote" (principalmente colinérgico com sinais e sintomas de sentido inverso aos efeitos farmacológicos desses medicamentos (anticolinérgicos, dentre outros). Podem ocorrer, portanto, náuseas, diarréia, mal estar, excitação e excesso de sonhos com sono agitado.

A tranilcipromina também não deve ser suspensa abruptamente. O síndrome de rebote devido à suspensão de IMAO é menos descrito na literatura, mas já observamos em alguns pacientes que suspenderam a tranilcipromina abruptamente, contra a nossa orientação, um quadro bastante intenso, que chega a durar 48 horas, com sintomas como: taquicardia, dispnéia, tremores, dificuldade de concentração, mal estar, sudorese, formigamento, tonteira e diarréia. O quadro difere de uma recidiva dos ataques de Pânico porque os sintomas são contínuos, crescem em intensidade na medida da distância da última dose e depois vão desaparecendo lentamente. Por outro lado, se o paciente toma a tranilcipromina, o que alguns pacientes fizeram, os sintomas desaparecem rapidamente, em poucas horas.

Dentre as três classes de medicamentos, a suspensão mais problemática se dá com os benzodiazepínicos em virtude da dependência e do síndrome de abstinência. O síndrome de abstinência devido à suspensão abrupta dos benzodiazepínicos é hoje bem documentado podendo haver, nos casos mais graves, sintomas como convulsões e delirium. O "grau de dependência" e a consequente gravidade do síndrome de abstinência tem sido relacionado na literatura com a duração do uso e com a dose do benzodiazepínico. Estudos mais recentes, entretanto, tem mostrado que mesmo doses moderadas, empregadas por períodos curtos (quatro semanas), quando suspensas subitamente podem induzir um síndrome de abstinência de gravidade considerável.

Talvez os portadores de Transtorno do Pânico sejam mais sensíveis aos fenômenos de abstinência induzidos por benzodiazepínicos dada a dificuldade, observada na maioria dos casos de nossa amostra, para se retirar o alprazolam, o que está de acordo com outras experiências (Fyer). Há poucos estudos, contudo, sobre a retirada de benzodiazepínicos nos diferentes Transtornos de ansiedade e, eventualmente, fenômenos de abstinência são frequentes em todos. A dificuldade nesses estudos, além de vários aspectos práticos (seguimento dos pacientes por longos períodos, obediência pelos pacientes aos esquemas de retirada...) está na distinção entre três categorias às quais os sintomas podem pertencer -- recidiva, rebote e abstinência.

Recidiva é quando os sintomas anteriores ao tratamento reaparecem, ou seja, retorna o quadro inicial com ataques de Pânico com seus diferentes sintomas de ansiedade e, eventualmente, as ansiedades basal e antecipatória. Em princípio, os sintomas relacionados com a recidiva demoram um pouco a aparecer e vão se tornando gradualmente mais graves até atingirem o nível anterior ao tratamento em um prazo de dias e depois permanecem nesse nível. Costuma-se definir o rebote quando após a suspensão do medicamento, ou durante a diminuição da dose, há um aumento rápido dos sintomas de ansiedade, até um nível de intensidade superior ao anterior ao tratamento. Esse nível superior mantém-se durante pouco tempo (um a três dias, em média) e depois o quadro de ansiedade retoma as características anteriores ao tratamento. A detecção do fenômeno do rebote depende, portanto, de uma avaliação quantitativa dos sintomas de ansiedade e de um critério pois um pequeno aumento na intensidade pode ser uma variação do quadro clínico não relacionada com o emprego do benzodiazepínico. O critério é necessariamente arbitrário e vai variar de estudo para estudo. Dupont, p.ex., define rebote devido a benzodiazepínico no Transtorno do Pânico como um aumento na frequência dos ataques, em relação ao período pré-tratamento, de pelo menos três por semana e de 50%.

Na definição mais restrita de síndrome de abstinência exige-se além das características do rebote -- aumento rápido da intensidade dos sintomas até um nível superior ao pré-tratamento -- a presença de sintomas novos, que não estavam presentes no quadro inicial. Na prática clínica esses sintomas novos, quando pertencentes à sintomatologia comum do Transtorno do Pânico (tremores, tonteira, dispneia, taquicardia, etc...), dificilmente serão detectados porque nem o paciente nem o médico lembram-se com exatidão do perfil sintomatológico anterior ao tratamento. Há um certo consenso, atualmente, quanto à importância de certos sintomas novos para a caracterização da abstinência -- confusão mental, anosmia, perturbações visuais, disartria e cãibras musculares. No quadro () aparece uma representação gráfica que ilustra a diferenciação entre recidiva, rebote e abstinência.

Os conceitos acima discutidos são importantes para o clínico mas, na prática, o que ele vai encontrar é uma dificuldade muito maior para suspender os benzodiazepínicos do que os tricíclicos ou IMAOs. Principalmente no caso do alprazolam (meia vida biológica curta) o ritmo de decréscimo das doses deve ser lento e gradual. Em estudos publicados (Fyer, p.ex.) e na nossa casuística tem sido impossível, na maioria dos casos, suspender completamente esse medicamento ao longo de um mês. Em geral são necessários dois, três meses, para se chegar à medicação zero. Decréscimos a intervalos de três dias são, também, difíceis por induzirem consideráveis sintomas de ansiedade. Em princípio os decréscimos devem ser feitos a intervalos de cinco dias ou mais e não superarem 0,5 mg da dose total diária. Abaixo aparece um exemplo de um esquema de suspensão do alprazolam de um caso que tomava 5 mg/dia.

Dose de manutenção (mg)   1,0    1,0    1,0    2,0
 1ª semana                1,0    1,0    1,0    1,5
 2ª semana                1,0    1,0    1,0    1,0
 3ª semana                1,0    0,5    1,0    1,0
 4ª semana                1,0    0,5    0,5    1,0
 5ª semana                0,5    0,5    0,5    1,0
 6ª semana                0,5    0,5    0,5    0,5
 7ª semana                0,25   0,5    0,25   0,5
 8ª semana                0,25   0,25   0,25   0,25
 9ª semana                0      0,25   0      0,25
10ª semana                0      0      0      0
O exemplo dá uma idéia de como dever ser feita a suspensão. Intervalos entre os decréscimos de uma semana, reduções não superiores a 0,5 mg da dose total diária, manutenção do esquema de quatro tomadas por dia, são medidas que favorecem a diminuição lenta e gradual do nível plasmático do medicamento. Isso diminui a possibilidade de sintomas relacionados com recidiva, rebote ou abstinência. Há variação, de caso para caso, quanto à velocidade do decréscimo das doses toleradas sem sintomas de ansiedade. Em certos pacientes, pode-se, p.ex., retirar 1,0 mg da dose total diária a cada três dias, sem problemas. Em outros (raros) os decréscimos não podem superar 0,25 mg da dose total diária, mesmo a intervalos de uma semana.

Mesmo com um esquema de redução de doses lento e gradual como no exemplo acima com o alprazolam ou na retirada de tricíclicos ou IMAOs podem surgir sintomas de ansiedade significativos e o retorno dos ataques de Pânico. Nos casos dos tricíclicos e dos IMAOs o clínico, se as doses foram reduzidas lentamente, estará, em princípio, diante de uma recidiva e terá de decidir pela continuação ou não do tratamento de manutenção devido aos efeitos indesejáveis do medicamento versus o deixar o paciente algum tempo sem medicação para se certificar quanto ao "grau" de atividade do Transtorno (frequência e intensidade dos ataques de Pânico, retorno da evitação fóbica etc...), reiniciar o tratamento com outro medicamento ou manter o mesmo medicamento. Em nossa casuística utilizamos, com frequência, o primeiro procedimento (em dois terços dos casos). Isto porque julgamos importante, sempre que possível, avaliar a necessidade do tratamento de manutenção. Nossos pacientes vinham tomando medicamentos por períodos entre seis meses a dois anos, a maioria sem efeitos indesejáveis significativos. Todavia, se o paciente, apesar da recidiva de sintomas de ansiedade, tolera ficar uns dois meses sem qualquer medicação, isso deve ser feito para uma reavaliação da relação risco-benefício do tratamento de manutenção.

Em uma certa proporção dos pacientes (um terço, em nossa experiência) é impossível a supressão total do medicamento devido à gravidade dos sintomas de ansiedade. Nesses casos pode-se aumentar a dose até o nível eficaz anterior ou trocar o medicamento do tratamento de manutenção.

A troca de um grupo farmacológico para outro tem como vantagem a mudança do perfil de efeitos indesejáveis (ex. tricíclico para IMAO ou IMAO para benzodiazepínico) e, eventualmente, uma maior ação terapêutica, se bem que a maioria dos pacientes ficam praticamente assintomáticos durante o tratamento de manutenção.

Quando trocar o medicamento durante a manutenção?

Durante o tratamento de manutenção o clínico poderá e/ou deverá trocar o medicamento caso não consiga atingir o efeito terapêutico desejado, pelo fato do paciente não tolerar aumentos necessários nas doses, ou devido à presença de efeitos indesejáveis para os quais não se desenvolve tolerância, que não desaparecem após três meses de tratamento. Deve-se ter em mente, sempre, a relação risco-benefício do tratamento. Qual a vantagem, p.ex., de uma pessoa ficar livre de seus ataques de Pânico mas engordar 20 kg, ficar extremamente sedada, com abolição de libido e com problemas sérios de gengiva, em uso de um antidepressivo tricíclico?

A exploração de efeitos indesejáveis durante as consultas deve ser exaustiva. Pacientes não são médicos e relatam espontaneamente apenas os efeitos indesejáveis mais óbvios como sedação, tonteiras e boca seca. Alterações no funcionamento sexual são, muitas vezes, interpretadas como devido à alguma fase pela qual o indivíduo está passando ou a problemas na relação afetiva, quando, na realidade, estão sendo induzidas pelos medicamentos. Aumentos no nível de ansiedade em certos períodos do dia ou mesmo o aparecimento de sintomas de depressão podem ocorrer com benzodiazepínicos de meia vida curta como o alprazolam ou o lorazepam e serem vistos pelos pacientes como situacionais. A substituição por um benzodiazepínico de meia vida longa como o clonazepam, muitas vezes, corrige esse tipo de sintomatologia. Exemplo: um paciente que toma 2 mg de alprazolam à noite e pela manhã passa a ter (sem história prévia) ideação depressiva, inclusive com pensamentos de suicídio.

Marcio Versiani
Ivan Figueira, ilvf@mi.montreal.com.br
A. Egidio Nardi
Programa de Ansiedade e Depressão
Universidade Federal do Rio de Janeiro

Rua Visconde de Pirajá 407, sala 805
Rio de Janeiro, RJ
22410-003
Brasil


Pharmacological Treatment of Panic Disorder

Marcio Versiani
Ivan Figueira
A. Egidio Nardi
Anxiety and Depression Research Program
Federal University of Rio de Janeiro

9 June 1996

Index

Indications

If a person receives the diagnosis of Panic Disorder, at some point in his life, this is not, per se, an indication for drug therapy. In a considerable number of patients there are very long periods of remission, without any treatment. The mechanism of action of the medications in the sense of "cure" or abolition of the symptoms has not been elucidated. On the other hand, long-term follow-up studies with significant numbers of patients are still lacking.

The result of all this is that the pharmacological treatment of Panic Disorder is not a panacea for all patients. In each particular case the clinician should estimate the risk-benefit ratio of the drug treatment: the benefits the patient is achieving (therapeutic effect) versus the problems consequent to unwanted effects of the drug(s).

Three parameters related to the severity of a particular case may orient the clinician as for the indication of pharmacological treatment: the frequency of the panic attacks, their severity and the degree of phobic avoidance. If the attacks are very frequent and/or very intense, in the majority of cases, they will disrupt the life of the person considerably. Phobic avoidance, even if circumsbrided to few places or situations, also tends to limit the life-possibilities of the individual.

In many cases the indication of a pharmacological treatment is obvious due to impairment in different areas such as work capacity, leisure, family and social life, e.g., a patient who is unable to go out alone for more than a year.

In certain "patients" the option for drug therapy is more difficult, like in the following example. An advertising specialist suffers from three typical panic attacks per month, on average. During the attacks, of short duration (around five minutes), she stops what she is doing, says that she is not feeling well or gives another excuse and recovers in ten or twenty minutes. She knows that her attacks are due to anxiety and does not correlate them with any physical illness. She does not feel well in tunnels or in long car drives. If possible, she avoids these situations, but this does not affect her life considerably. We discussed with her the possible advantages of the drug treatment (cessation of the panic attacks and of the small degree of phobic avoidance) and the disadvantages (unwanted effects of the drug). She concluded that the drug side-effects would be worse than her anxiety symptoms. We agreed and told her to look for treatment if the condition worsened.

In cases of long duration the clinician has elements to determine the pattern of the evolution of the disorder, the frequency of the panic attacks along time, the phobic avoidance and the degree of impairment. When the disorder is of recent onset, say, a patient who visits the clinician after four, six, panic attacks that occurred in the last month, it is far more difficult to foresee what will happen next, and if a drug treatment should be indicated. There is the possibility that the disorder will remit spontaneously. On the other hand, one knows that in about two thirds of the cases (like our large series demonstrate) variable degrees of phobic avoidance will develop. Even in the third in which this does not occur the panic attacks will result in different degrees of impairment.

In cases of recent onset, however, two methods of clinical management are justified. In the first, the clinician follows the case for some time, without prescribing drugs, to clarify for himself the need for pharmacological treatment. In the second, the clinician prescribes a drug to abolish the panic attacks for a short period, say, three, four months. Then he suspends the medication and observes what happens. If the attacks relapse in a significant way the drug is reinstated.

One should bear in mind that in the cases of recent onset there is a good possibility of preventing the various complications of Panic Disorder. The fact that the patient seeks medical attention is already a sign that the panic attacks are disrupting his life considerably. On the other hand, this medical attention seeking behavior, as we know, is conditioned by other variables like sex, personality, cultural and socio-economic factors.

Starting the treatment

Once the decision is made to employ drug(s) the clinician should start the process of informing the patient of the aims of the pharmacological treatment (advantages and disadvantages). These initial explanations are crucial for the success of the treatment. If they are not well conducted there will be a great chance of the patient abandoning the treatment before experiencing the benefits.

A patient with Panic Disorder, after a long peregrination through various and different specialists (cardiologist, neurologist, otorhinolaringologist, general practitioner) and with no therapeutic results, develops a high degree of hopelessness and lack of confidence in medical procedures. This situation is changing because the medical profession is becoming increasingly aware of Panic Disorder diagnosis and treatment. However, the above still occurs.

The important point is that the patient needs to assimilate the philosophy of the pharmacological treatment, i.e., that it is no longer considered palliative or to be employed for short periods, but aims at the total cessation of symptoms and should be employed for a rather prolonged duration (circa two years). If this is not adequately explained to the patient he may suspend the treatment prematurely and suffer from a relapse.

The drugs which are the most widely used in the treatment of Panic Disorder and which have had their efficacy demonstrated in controlled clinical trials are: alprazolam (Frontal, Xanax), clonazepam (Rivotril, Klonopin), imipramine (Tofranil), clomipramine (Anafranil) and phenelzine (Nardil).

Imipramine is frequently recommended because it was the first drug tested in a placebo controlled trial in Panic Disorder. Clomipramine, a tricyclic like imipramine, although studied in fewer numbers of patients in controlled trials, has been considered by some a more specific drug for panic disorder. Phenelzine, a classical inhibitor of monoamine-oxidase (MAOI), in two well controlled studies was superior to imipramine and alprazolam in efficacy. Tranylcypromine (Parnate), the most potent of the classical MAOIs, in open trials is clearly very efficacious, probably more so than all the other drugs.

Since all the above mentioned drugs are efficacious in the treatment of Panic Disorder, the clinician in a given case should establish a therapeutic plan based on the advantages and disadvantages of each of them.

The first fact of which the clinician should be aware is that both with the tricyclics (clomipramine, imipramine, amitryptiline) and with the MAOIs (tranylcypromine, phenelzine) the patient tends to get worse during the two first weeks of treatment. On the other hand, the therapeutic effect takes two to three weeks to be manifested.

This initial worsening may be explained by one of the neurochemical models presently in use. Initially during the first two or three weeks of treatment the tricyclics or the MAOIs augment the levels of monoamines in the synaptic cleft. Later this augmentation induces the down regulation of post-synaptic beta adrenergic receptors. Therefore in the first weeks the higher level of noradrenaline would exacerbate the anxiety symptomatology, later corrected by the adaptive down regulation of the post-synaptic receptors. This model explains the initial worsening of the anxiety symptoms and the delay in the appearance of therapeutic effects.

The patients must receive a thorough explanation of the possibility of the initial worsening. Otherwise, when going through it they may suspend the medication and never go back to the doctor who prescribed it. The clinician should tell them clearly that during the first two or three weeks of treatment, they may feel worse than before the initiation of the treatment, a situation that is reversed after this period.

The degree of tolerance to this initial worsening varies a lot from patient to patient. There are those who, despite suffering from more frequent and/or more intense panic attacks plus significant increases in the level of basal anxiety, even complicated by the unwanted effects of the drug, do tolerate the whole process. Others, even after detailed explanations about these possibilities, become extremely scared and call the doctor in the middle of the night, saying that they will suspend the treatment or asking for an emergency medical visit.

Some elements allow the doctor to foresee a reaction of the second type. Personalities with evident neurotic characteristics, especially histrionic, tend to react very badly to any exacerbation of their symptoms. Obsessive personalities are horrified at these events, feeling them as a loss of control. There are people who have a chronic fear of taking medications and do not tolerate side-effects, even when minimal. Others are too much embedded in psychological paradigms of the treatment of anxiety and view drugs as malefic, and the initial worsening is a confirmation of their theories.

The clinician should evaluate whether the patient will tolerate the initial worsening in a frank conversation. It is also good practice for family members or persons close to the patient to participate in these initial clarifications, because if the initial worsening does occur they will not be scared about it. If possible, the patient should stay at home in the beginning of the treatment, say for one week. During this critical period the doctor should be accessible by phone to tranquilize the patient in the event of major anxiety crises.

If the doctor and/or the patient arrive at the conclusion that tolerance of the initial worsening will be impossible one can initiate the treatment with a benzodiazepine, e,g, clonazepam (Rivotril, Klonopin), which does not induce initial worsening. Later the treatment may be continued with this benzodiazepine until the end, or the clinician may try a tricyclic or an MAOI with the patient in more favourable conditions, with fewer symptoms or even assymptomatic.

Two procedures minimize the initial worsening with the tricyclics or with the MAOIs. The initial doses should be very small and increased gradually. With clomipramine (Anafranil) or with imipramine (Tofranil) one employs the child tablet (10 mg), better at bedtime because both are sedative. Example: 1st and 2nd night - 1 tablet, 3rd and 4th night - 2 tablets, 5th and 6th nights - 3 tablets, and so on. After the first and second weeks the critical period is overcome and the doses can be increased more rapidly with tablets of 25 mg. In some cases the increase in the doses needs to be slower due to the exacerbation of the symptoms, e.g., a patient who stays on 10 mg/day during one week or more because he could not tolerate 20 mg/day.

The second way to minimize the initial worsening is to associate with the tricyclic or MAOI a benzodiazepine from the first day of treatment. Example: clonazepam (Rivotril, Klonopin) 1 mg lunch and bedtime plus a tablet of imipramine (Tofranil) also bedtime.

With tricyclics like amitriptyline (Tryptanol, Elavil) the situation is different. There may be some initial worsening, but of low intensity. Since amitriptyline is quite sedative and also anxiolytic the single dose at bedtime induces somnolence which is welcome by anxious patients. However, in the next morning this somnolence may frighten the patient, e.g., someone who was used to waking at 7 am sleeping until noon. This should be well explained to the patient. After some weeks on treatment tolerance develops and the morning somnolence tends to fade.

There is a combination in the same tablet of 12.5 mg of amitriptyline plus 5 mg of chlordiazepoxide (Limbitrol), low on the tricyclic and also low on the benzodiazepine, which is very suitable for the treatment of Panic Disorder. One prescribes this combination also gradually, e.g., 1 tablet at bedtime for the first three nights, then two for three nights, and so forth. On between 3 and 6 tablets of this medication at bedtime, we have rarely seen resistant cases of Panic Disorder in the Anxiety and Depression Program of the Federal University of Rio de Janeiro.

With the MAOIs the increase in the dose should also be gradual. Example: 1st and 2nd day - 1 tablet of tranylcypromine (Parnate) 10 mg in the morning, 3rd and 4th day - 1 tablet of 10 mg in the morning and 1 in the afternoon, 5th and 6th days - 2 tablets in the morning and 1 in the afternoon. The total dose is between 20 and 60 mg/day, usually 30 mg/day.

Which drugs should be chosen for a particular case

Information obtained in double-blind, controlled studies, from open studies and from the practice of numerous clinicians do not allow for any ranking of these various drugs or pharmacological groups relative to efficacy in Panic Disorder. There are differences, both quantitative and qualitative, in the way the therapeutic effect is coupled with the unwanted effects. Clonazepam (Rivotril, Klonopin) does not induce initial worsening and consequently will be related to a more precocious therapeutic effect. Clomipramine (Anafranil) seems to be more efficacious than imipramine (Tofranil) for anxiety symptoms that occur out of the panic attacks, i.e., in basal or anticipatory anxiety.

The benzodiazepines with therapeutic effects demonstrated in clinical trials, alprazolam (Frontal, Xanax) and clonazepam (Rivotril, Klonopin), have as advantages lack of initial worsening, efficacy in basal or anticipatory anxiety and absence of the unwanted effects of the tricyclics and the MAOIs; and as disadvantages the side effects of benzodiazepines (sedation, memory problems, dependence and a lot of difficulties discontinuing the medication, especially abruptly).

The tricyclics have been well studied in controlled trials and do not induce chemical dependence, although their abrupt suspension is not recommended due to the possibility of cholinergic rebound, but have a rich group of unwanted effects (anti-cholinergic and cardiovascular effects, weight gain and sexual disturbances, besides the initial worsening).

The classical MAOI phenelzine (Nardil) is the only drug which in controlled trials was superior to the others, imipramine (Tofranil ) and alprazolam (Frontal, Xanax) in efficacy. These findings are in agreement with our experience with tranylcypromine (Parnate). The classical MAOIs do not induce the initial worsening of the frequency or intensity like the tricyclics. They do induce different unwanted effects (orthostatic hypotension, tiredness, daytime somnolence, sexual disturbance). Their main disadvantage is the possibility of hypertensive crises induced by the ingestion of tyramine rich foods (cheese) or sympathomimetic medications, or worse, endogenously precipitated hypertensive crises without explanation (Kline used to theorize that these might be due to bacterial metabolism in the intestine leading to the production of tyramine). In short, classical MAOIs are most probably the most efficacious drugs in the treatment of Panic Disorder, but also the most dangerous ones. They should be reserved for the treatment of resistant cases, when all the others have failed.

Certain characteristics of the Panic Disorder, in a single case, favour the use of one or another drug. In the cases which we call Pure Panic, with few symptoms between attacks, a low level of anticipatory anxiety and little phobic avoidance, imipramine (Tofranil) tends to be superior to clomipramine (Anafranil) for blocking the panic attacks with fewer side effects. In an opposite case, a patient with extensive phobic avoidance, high anticipatory anxiety and significant anxiety symptoms between the panic attacks, even without phobic stimuli, clonazepam (Rivotril, Klonopin) yields better results than the tricyclics imipramine (Toframil) or clomipramine (Anafranil).

Some unwanted effects do represent special problems for certain patients, facts that should influence the choice of the primary medication or its substitution by another during long-term treatment. Persons with the tendency to gain weight tend to become 10 kg or more heavier when using tricyclics. Women are more sensitive to libido disturbances, delayed orgasm or anorgasmia, induced by the tricyclics, especially clomipramine (Anafranil). Even with small doses, say 10-20 mg/day, which are frequently efficacious in controlling panic symptomatology, as demonstrated by Gloger and corroborated in the Anxiety and Depression Research Program of the Federal University of Rio de Janeiro, women taking clomipramine tend to become anorgasmic and indifferent to sex.

In some professions cognitive capabilities, concentration, memory and attention are very important. Medications that affect these functions, like alprazolam, clomipramine or amitriptyline, may hinder considerably the performance of the professional. The use of MAOIs in people with intellectual impairment is particularly dangerous because they do not understand and/or do not obey the precautionary instructions given when using these drugs.

Doses and the maintenance treatment

When past the phase of adaptation to the drug(s) (one to three weeks), after the initial worsening with the tricyclics (less so with the MAOIs) or the sedation with the benzodiazepines is overcome, the clinician should search for the dose to block completely the panic attacks. This objective is generally achieved after four weeks of treatment. Necessary doses vary considerably from case to case. Many factors probably influence this variability, like weight, the speed of the metabolism of the medications, the severity of the Panic Disorder, phases of the Panic Disorder process, age and concomitant use of other drugs or substances (such as alcohol or tobacco).

Clinical trials, except the ones with clomipramine, have demonstrated the efficacy of tricyclics or MAOIs in doses similar to those employed in the treatment of depression (between 150 and 300 mg/day of tricyclic, between 45 and 90 mg/day of phenelzine, between 5 to 10 mg/day of the benzodiazepine alprazolam. In consequence these dose ranges are recommended in various papers and book chapters about the treatment of Panic Disorder. The experience from open trials, however, does not lend credit to these conclusions coupled with the wide experience of clinicians treating huge numbers of patients. In our series with Limbitrol, for example, relatively small doses of amitriptyline (12.5 mg of amitriptyline plus 5 mg of chlordiazepoxide 3 to 6 caps. per day) are very efficacious in the majority of cases of Panic Disorder.

There is a traditional obsession in controlled trials, especially double-blind ones versus placebo, to demonstrate the superiority of the active drug(s) from the statistical viewpoint. This does not correspond to daily clinical reality. Higher doses of the medications are usually employed to magnify the difference between them and placebo, confounded by numerous unspecified factors common in these studies (poor diagnosis, presence of personality disorders, haste in selecting patients and short treatment period, to mention a few).

The clinician, on the contrary, in his daily practice, knows the patient after long-term follow up. He can state that Ms. X will respond to any kind of beautiful and colorful vitamin whereas Mr. Z will be very resistant to any kind of drug.

The treatment of Panic Disorder is initiated with small doses of one of the drugs which are useful in this condition. After this, especially after the second week of treatment, one looks for the dose that blocks the panic attacks completely. This dose is then maintained for circa three months, and in the majority of cases there is also a marked reduction in phobic avoidance. If the panic attacks disappear but the phobic avoidance proves to be resistant to the treatment, which is rare, one can increase the dose further, in the second or third month of treatment. Higher doses should be reserved for treatment resistant cases, something that one can detect only after two or three months of treatment.

Dose Range of Drugs in Panic Disorder

                                    mg  / day
Alprazolam (Frontal, Xanax)          2 to   6
Clonazepam (Rivotril, Klonopin)      2 to   6
Imipramine (Tofranil)               75 to 150
Clomipramine (Anafranil)            30 to  60
Tranylcypromine (Parnate)           20 to  40
Amitriptyline 12.5 mg +
Chlordiazepoxide 5 mg (Limbitrol)    3 to   6 (caps.)

After three or four months after initiating the treatment and achieving the objectives -- abolition of the panic attacks and resolution of the phobic avoidance -- with one of the drugs mentioned above, the clinician may try to diminish the dose for the maintenance treatment. Examples: to diminish imipramine from 150 to 75 mg/day, alprazolam from 4 to 2 mg/day, clomipramine from 60 to 30 mg/day, and the combination of amitriptyline 12.5 mg + chlordiazepoxide 5 mg from 6 to 3 caps. per day.

These decreases in dose are not always possible due to relapses/recurrences. In these cases the dose should be increased again. In about 50% of the cases the maintenance dose can be smaller. Everyone should try for this, for obvious reasons, mainly less side effects.

How to administer these drugs during the day

The pharmacokinetic profile of the drugs, their unwanted effects and other factors do influence in the way doses should be divided throughout the day. Sedative ones and those with a long biological half-life like clomipramine (Anafranil) or imipramine (Tofranil) may be given in a single daily dose at bedtime. In this way the sedation occurs during the night, something that is not bad. Tranylcypromine (Parnate) may disturb the sleep and should be taken in the morning and early afternoon.

Benzodiazepines, especially the short half-life ones like alprazolam, must be given several times a day, say at morning, lunch, dinner and bedtime (four times a day). This is due to their pharmacokinetic properties. If the patient does not conform to these directions he will suffer from daily abstinence syndromes, whenever the level of the benzodiazepine drops.

As we said Limbitrol (amitriptyline 12.5 mg + 5 mg of chlordiazepoxide) can be given in single daily doses at night, better for tolerance and well justified by pharmacokinetic properties. However, this may not be good for psychological reasons. There are numerous patients who do not feel safe with one single daily dose at night, or in another time period. They would prefer to take the medication at various times during the day, or even during the night, to feel more protected.

These dose divisions are logical and possible in the majority of cases. The clinician will face, however, various exceptions. Patients with Panic Disorder tend to suffer from a high degree of anticipatory anxiety and/or basal anxiety. They are also not trained in pharmacology and frequently will not understand how a drug given at bedtime will work for 24 hours. So, in various cases, for psychological reasons, a schedule dividing the doses during the day will work better, e.g., imipramine 50 mg in the morning and 50 mg at bedtime or amitriptyline 12.5 mg + chlordiazepoxide 5 mg (Limbitrol) 2 caps. at lunch and 3 at bedtime. These fears about the possible lack of efficacy of the medications occur in the beginning of the treatment. Later, when the patient is in a more stabilized condition, the single daily dose schedule may be practiced.

In addition, when higher doses of the drugs are prescribed in the initial treatment, single daily doses may induce more severe side effects. Dividing them during the day may improve tolerance. In a double-blind, placebo-controlled study that we carried out with imipramine and alprazolam, the doses were divided into four per day (due to the pharmacokinetic properties of alprazolam). When the study ended most patients relapsed and started to take the drugs without being blinded. Many could not adapt to single daily doses of imipramine, or to the major part of the dose given at bedtime. They stated that the four times a day schedule yielded less side effects and better therapeutic results. True or false (they had been habituated to the four times a day schedule for one year), one should bear in mind this possibility.

How long the maintenance treatment should last

Follow-up studies of up to one year do show a high relapse rate in Panic Disorder patients treated with drugs. In our sample of cases treated up to four years, symptoms relapsed rapidly, one to two weeks after the suspension of the medication in 68% of the patients. We does not know yet if the relapse rate is affected by the duration of the drug treatment. One possibility would be that more prolonged treatments would correct deregulated neurochemical mechanisms leading to real cures. This, however, has no confirmation at this moment. Consequently, one cannot prescribe an ideal treatment period for patients with Panic Disorder.

Certain characteristics of Panic Disorder and its consequences in the lives of patients (chronic course, high degree of impairment, phobic avoidance, two to three months delays in improvement with treatments, long previous duration of the disorder) besides the high relapse rate when the treatments are discontinued do reinforce the idea of prolonged treatments. One big question is, Why not maintain a patient for years on a medication that does him little or no harm and makes him free of devastating anxiety attacks and phobias?

Other considerations do support shorter treatments (the possibility of spontaneous remissions and the evolution of the disorder, which may be not continuous, but phasic, eventually with long periods of remission). In addition, the medications may be palliative instead of curative, and the drugs may have unwanted long-term effects (weight gain with the tricyclics, the possibility of hypertensive crises with the MAOIs, dependence and cognitive disturbance with the benzodiazepines, to name few examples).

How to suspend the drug treatment

Despite thorough explanations that the drug treatment of Panic Disorder may not result in a cure and that a relapse is possible, patients tend to face these possibilities with fear or disregard. They do think that they will be cured, irrespective of what the doctor tells them. Patients bet that they will be in the 30% in which there is no relapse, at least in the short to medium range time period. The clinician should try to prepare the patient for the worst -- the relapse of the symptoms -- to avoid a huge disillusion that may hamper the reinstatement of a another course of drug treatment.

The tricyclics (clomipramine, imipramine, amitriptyline) should be stopped gradually in order to avoid a cholinergic rebound (nausea, diarrhea, excitation, disturbed sleep, feeling badly and nightmares). Tranylcypromine should also not be stopped abruptly. Although less described in the literature, withdrawal signs and symptoms (tachycardia, dyspnea, tremors, difficulty concentrating, feeling badly, sweating, dizziness, muscle cramps and diarrhea) do occur with the abrupt suspension of classical MAOIs (tranylcypromine or phenelzine). The syndrome differs from a relapse of panic symptomatology because the signs and symptoms are continuous and build up rapidly around 24 hours after the last dose taken and if the patient takes a dose of the MAOI, the signs and symptoms disappear in few hours.

Among the three classes of drugs considered so far, tricyclics, MAOIs and benzodiazepines, the most problematic withdrawal occurs with the last group (benzodiazepines) due to dependence and the abstinence syndrome. The abstinence syndrome induced by the abrupt suspension of benzodiazepines involves signs and symptoms like headache, severe anxiety, dizziness, muscle cramps, difficulty concentrating, paresthesias, anosmia, sweating and insomnia. In more severe cases seizures or delirium may appear. The presentation of these signs and symptoms do differ from a relapse of the Panic Disorder because they build up with time and are continuous, not attacks typical of the condition or a sequence of attacks, one after another.

The degree of dependence and the consequent severity of the abstinence syndrome due to benzodiazepine suspension has been traditionally related to the duration of the use of the drug and the dose. Recent studies, however, do show that even short treatments (four weeks) with moderate doses (30 mg/day of diazepam (Valium) when suspended abruptly may lead to severe abstinence syndromes (Versiani).

Other factors have an influence in the severity of the withdrawal signs and symptoms due to benzodiazepine suspension. The longer the half-life of the compound, the less severe the abstinence syndrome. Consequently short half-life drugs like alprazolam (Frontal, Xanax) or lorazepam (Lorax, Ativan), which are active for about 6 hours, are more problematic to suspend. Patients with personality disorders, especially of the histrionic type, are far more sensitive to withdrawal signs and symptoms. In the other extreme, schizoid ones are very resistant to these symptoms and frequently do not report them at all.

There is also a great deal of discussion of the delimitation of relapse, rebound or abstinence syndrome when suspending benzodiazepines. Relapse is the re-emergence of the original disorder, usually occurring weeks after the suspension of the benzodiazepine. Rebound is the rather rapid appearance of symptoms due to physiological reasons (such as cessation of the drug effect) and is something that can happen with most chronic treatments in medicine, for example, with beta blockers in hypertension: signs and symptoms appear quickly, to a level greater than the original when the treatment was started, and also fade quickly, in a matter of days. The abstinence syndrome is rather different because of the severity of the signs and symptoms and, especially, due to the appearance of new ones. Most common new signs and symptoms due to benzodiazepine suspension are: mental confusion, anosmia, visual disturbances, dysarthria and muscle cramps.

These concepts are relevant for the clinician but what is more important for his patients is that the suspension of benzodiazepines will be difficult. In the process other new symptoms may emerge, including depression in persons previously free of this, with eventual suicidal ideation or acts. So, the first obvious rule is never to stop a significant dose of benzodiazepines of any type abruptly. This should be done very gradually, as in the following example.

Withdrawal of Alprazolam (Frontal, Xanax) 5 mg/day

Maintenance dose (mg)   1.0    1.0    1.0    2.0
 1st week               1.0    1.0    1.0    1.5
 2nd week               1.0    1.0    1.0    1.0
 3rd week               1.0    0.5    1.0    1.0
 4th week               1.0    0.5    0.5    1.0
 5th week               0.5    0.5    0.5    1.0
 6th week               0.5    0.5    0.5    0.5
 7th week               0.25   0.5    0.25   0.5
 8th week               0.25   0.25   0.25   0.25
 9th week               0      0.25   0      0.25
10th week               0      0      0      0.25
11th week               0      0      0      0
This example gives an idea of how the suspension of a benzodiazepine should be undertaken: intervals between the decrements of one week and reductions never greater than 0.5 mg of alprazolam (Frontal, Xanax). These procedures diminish the possibilities relative to rebound and/or abstinence signs and symptoms. This is not a rule for all patients. Many will need an even slower schedule, which should be monitored weekly, with the doctor standing by the telephone.

After completing the withdrawal the doctor will face the other possibility -- the relapse of the symptoms -- which occurs in at least 30% of the cases in our program. Then the decision will be whether to re-start the successful medication or change to another. At present we tend to try a selective inhibitor of serotonin uptake (SSRIs). Why? Because they are better tolerated than the classical drugs for the treatment of panic disorder, although not devoid of unwanted effects and with an efficacy less well demonstrated.

Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), especially fluoxetine (Prozac), also induce initial worsening in Panic Disorder and should be initiated in small doses, say fluoxetine (Prozac) 5 to 10 mg /day, paroxetine (Aropax, Paxil) 10 mg/day or sertraline (Zoloft) 50 mg/day.

In conclusion, Panic Disorder with or without agoraphobia is at present highly amenable to pharmacological treatment with a variety of drugs. When employed judiciously they will benefit a great number of patients.

Marcio Versiani
Ivan Figueira, ilvf@mi.montreal.com.br
A. Egidio Nardi
Anxiety and Depression Research Program
Federal University of Rio de Janeiro

Rua Visconde de Pirajá 407, sala 805
Rio de Janeiro, RJ
22410-003
Brazil


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[dr. bob] Dr. Bob is Robert Hsiung, MD, dr-bob@uchicago.edu

Revised: March 4, 2000 (special characters)
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